Mikrobiota jelitowa a depresja – nowe odkrycia w leczeniu zaburzeń nastroju

Czy mikrobiota jelitowa wpływa na depresję?

Najnowsze badania ujawniają zaskakujący związek między mikrobiotą jelitową a depresją. Naukowcy odkryli, że zaburzenia mikrobioty jelitowej mogą prowadzić do zwiększonej ekspresji enzymu EZH2 w mózgu, co z kolei powoduje wyciszenie genów odpowiedzialnych za syntezę serotoniny i funkcje synaptyczne, przyczyniając się do rozwoju depresji.

Depresja (MDD) zajmuje czwarte miejsce wśród najczęściej występujących chorób na świecie i drugie wśród zaburzeń neurologicznych. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia, ponad 300 milionów osób na całym świecie cierpi na depresję. Choroba charakteryzuje się uporczywym smutkiem, poczuciem beznadziejności i poczuciem bezwartościowości. Może upośledzać koncentrację i pamięć, stwarzając w ciężkich przypadkach zagrożenie dla życia. Pomimo rozpowszechnienia tej choroby, obecne metody leczenia – farmakoterapia, psychoterapia czy elektrowstrząsy – są skuteczne tylko u części pacjentów. “Niekompletne zrozumienie patofizjologii depresji podkreśla pilną potrzebę eksploracji jej mechanizmów” – piszą autorzy badania.

Patogeneza depresji wynika z interakcji czynników genetycznych, środowiskowych, psychologicznych i biologicznych. Jej neuropatologia obejmuje wiele kluczowych regionów mózgu, w tym korę przedczołową (PFC), hipokamp, ciało migdałowate i jądro półleżące. Wśród nich PFC odgrywa szczególnie istotną rolę w depresji. Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały znaczny wzrost dystrybucji enzymów metabolizujących monoaminy nieserotoninergiczne w obrębie PFC u pacjentów z depresją. Co istotne, zarówno struktura, jak i funkcja PFC mogą ulec znacznym zmianom po skutecznych interwencjach, takich jak terapia przeciwdepresyjna.

Jakie mechanizmy łączą EZH2 i funkcje synaptyczne?

W najnowszym badaniu naukowcy wykorzystali model przewlekłego łagodnego stresu (CUMS) u myszy oraz transplantację mikrobioty kałowej (FMT), aby zbadać rolę mikrobioty jelitowej w rozwoju zachowań depresyjnych. Odkryli, że przeniesienie mikrobioty od myszy z depresją do zdrowych osobników wywołuje objawy depresyjne i uszkodzenia neuronalne. Kluczowym odkryciem było zidentyfikowanie enzymu EZH2 (histone methyltransferase) jako głównego mediatora w tym procesie.

EZH2 katalizuje modyfikację H3K27me3, która wycisza ekspresję genów. Badacze zaobserwowali znaczący wzrost poziomu EZH2 w korze przedczołowej (PFC) myszy po transplantacji mikrobioty od osobników z depresją. Co istotne, poziom ten korelował z nasileniem apoptozy neuronów, uszkodzeniami synaptycznymi i zaburzeniami zachowania. “Nasze badanie wykazało, że specyficzny dla neuronów knockout EZH2 skutecznie odwracał patologiczne fenotypy wywołane przez transplantację mikrobioty od myszy z depresją, ustanawiając EZH2 jako centralny element pośredniczący w neurodegeneracji i zachowaniach depresyjnych wywołanych dysbiozą mikrobioty jelitowej” – podkreślają badacze.

Szczegółowa analiza wykazała, że EZH2 poprzez modyfikację H3K27me3 wycisza ekspresję kluczowych genów związanych z funkcjonowaniem układu serotoninowego, w tym Tph2 (tryptophan hydroxylase 2) – enzymu ograniczającego szybkość syntezy serotoniny, a także receptorów serotoninowych Htr1d, Htr2a, Htr3a, Htr5 i Htr7. W konsekwencji prowadzi to do zmniejszenia produkcji serotoniny w mózgu. Badacze potwierdzili, że warunkowy knockout EZH2 w neuronach zmniejszał wzbogacenie H3K27me3 w locus Tph2, przywracał jego ekspresję i produkcję serotoniny oraz łagodził związane z tym zaburzenia neurobehawioralne.

Aby potwierdzić, że represja transkrypcyjna Tph2 jest kluczowym mediatorem zachowań depresyjnych, badacze ponownie ekspresowali Tph2 w neuronach serotoninergicznych u myszy z modelem FMT-CUMS. Wykorzystali do tego alternatywny promotor specyficzny dla neuronów serotoninergicznych, FVE, który nie jest dotknięty modyfikacjami H3K27me3. Reekspresja TPH2 przywróciła syntezę 5-HT i zwiększyła preferencję sacharozy u myszy FMT-CUMS, a także skróciła czas bezruchu w testach TST i FST. Poziomy BDNF i NGF (czynników neurotroficznych) również zostały częściowo przywrócone. Ponadto, reekspresja TPH2 zmniejszyła szerokość szczeliny synaptycznej, zwiększyła grubość błony postsynaptycznej, gęstość kolców dendrytycznych i rozgałęzienie dendrytów.

Czy metabolity mikrobioty kształtują nastrój?

Jak to się wszystko łączy z mikrobiotą jelitową? Badacze przeprowadzili analizę metabolomiczną i zidentyfikowali inozynę jako kluczowy metabolit, którego poziom był znacząco obniżony w jelitach, surowicy i korze przedczołowej myszy z modelem depresji. “Wykazaliśmy, że niedobór inosyny osłabia aktywację jej receptora A2aR i szlaku sygnałowego cAMP-PKA-CREB, co prowadzi do zwiększonej transkrypcji EZH2” – wyjaśniają naukowcy. Mechanistycznie, sygnalizacja inosyna-A2aR promuje aktywację CREB, co wzmacnia jego interakcję z HDAC3 w celu katalizowania deacetylacji H3K9ac, tym samym hamując aktywność transkrypcyjną EZH2. Co ciekawe, suplementacja inosyny przywracała równowagę, obniżała poziom EZH2 oraz łagodziła objawy depresyjne u myszy.

Idąc dalej, badacze zidentyfikowali konkretne rodziny bakterii odpowiedzialne za produkcję inosyny: Lachnospiraceae, Oscillospiraceae i Erysipelotrichaceae. Te właśnie bakterie były znacząco zredukowane u myszy z depresją. Podanie probiotyku Ruminococcus hominis (należącego do rodziny Lachnospiraceae) skutecznie przywracało poziom inosyny, redukowało ekspresję EZH2 i łagodziło objawy depresyjne. Co ważne, UniProt potwierdza, że R. hominis zawiera fosforylazę nukleozydów purynowych, wspierając jego potencjał do przekształcania hipoksantyny w inozynę.

Jak nowe cele terapeutyczne zmieniają leczenie depresji?

Czy te odkrycia mogą przełożyć się na nowe metody leczenia depresji u ludzi? Badacze przesiewowo przebadali bibliotekę 1250 naturalnych związków i zidentyfikowali kwas kumarowy (CA) jako skuteczny degrader EZH2. “CA wykazuje niską toksyczność i skutecznie indukuje degradację EZH2, znacząco poprawiając zachowania depresyjne i zmniejszając apoptozę neuronów in vivo” – piszą autorzy. Mechanistycznie, CA promuje degradację EZH2 poprzez system ubikwityna-proteasom w sposób zależny od ligazy UBE3A. Dokładniejsze badania wykazały, że CA bezpośrednio wiąże się z EZH2 w resztach K623 i K646, ułatwiając jego przestrzenne skojarzenie z ligazą E3 UBE3A.

Co ciekawe, badacze zauważyli również, że mikrobiota jelitowa pośredniczy w zachowaniach podobnych do lęku u myszy. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami, myszy FMT-CUMS wykazywały fenotypy podobne do lęku w teście pola otwartego, teście zakopywania marmurków i podwyższonym labiryncie krzyżowym. Jednak specyficzny dla neuronów knockout EZH2 wywierał jedynie minimalny wpływ na te zachowania podobne do lęku indukowane mikrobiotą jelitową. Wskazuje to, że podwyższone poziomy EZH2 w neuronach są przede wszystkim zaangażowane w zachowania depresyjne pośredniczone przez mikrobiotę jelitową, a nie w zachowania podobne do lęku.

Czy nowa terapia depresji stanie się faktem?

Czy możemy już zalecać pacjentom z depresją suplementację probiotykami zawierającymi Ruminococcus hominis lub inosyną? “Nasze badanie dostarcza mechanistycznego wglądu w depresję na poziomie molekularnym, jednak kilka pytań pozostaje do rozwiązania w przyszłych badaniach” – przyznają naukowcy. Nie jest jeszcze jasne, czy zmiany w poziomie inosyny i związanych z nią bakterii są spójne u ludzkich pacjentów z depresją. Ponadto, chociaż wykazano, że neuronalny knockout EZH2 wykazywał jedynie słabą tendencję do poprawy zachowań podobnych do lęku pośredniczonych przez mikrobiotę jelitową, sugeruje to potencjalny, choć ograniczony związek między EZH2 a fenotypami lękowymi. Niemniej jednak, te odkrycia stanowią obiecujący krok w kierunku lepszego zrozumienia i leczenia depresji.

Badanie to łączy mechanizmy epigenetyczne i mikrobiologiczne w patofizjologii depresji, sugerując, że modulacja EZH2 przez zmiany w mikrobiocie oraz metabolitach może stanowić nową, obiecującą ścieżkę terapeutyczną. W podsumowaniu badacze przedstawiają nowatorski szlak mikrobiota jelitowa-mózg leżący u podstaw depresji: wyczerpanie określonych taksonów mikrobiologicznych (f_Lachnospiraceae, f_Oscillospiraceae i f_Erysipelotrichaceae) prowadzi do zmniejszenia poziomu inosyny, osłabiając sygnalizację A2aR-PKA-CREB-HDAC3, zwiększając H3K9ac i promując transkrypcję EZH2. Następnie EZH2 indukuje przeprogramowanie H3K27me3, hamując geny kluczowe dla funkcji synaptycznej serotoninergicznej, a ostatecznie powodząc zachowania depresyjne.

Czy w przyszłości będziemy leczyć depresję ukierunkowanymi probiotykami i inhibitorami EZH2? Czas pokaże, ale najnowsze odkrycia dają nadzieję na bardziej skuteczne strategie terapeutyczne dla milionów pacjentów cierpiących na depresję.

Podsumowanie

Najnowsze badania naukowe ujawniły istotny związek między mikrobiotą jelitową a rozwojem depresji, która dotyka ponad 300 milionów osób na świecie. Kluczowym elementem tego mechanizmu jest enzym EZH2, którego nadmierna ekspresja w mózgu prowadzi do wyciszenia genów odpowiedzialnych za syntezę serotoniny i funkcje synaptyczne. Badania wykazały, że zaburzenia mikrobioty jelitowej, a szczególnie niedobór bakterii z rodzin Lachnospiraceae, Oscillospiraceae i Erysipelotrichaceae, prowadzą do obniżenia poziomu metabolitu inosyny. To z kolei wpływa na zwiększoną ekspresję EZH2. Naukowcom udało się zidentyfikować skuteczne metody terapeutyczne: suplementację probiotykiem Ruminococcus hominis oraz zastosowanie kwasu kumarowego jako degradera EZH2. Te odkrycia otwierają nowe możliwości w leczeniu depresji poprzez modulację osi jelita-mózg.