INRSA w łagodnym TBI – przełom w neuroprotekcji farmakologicznej

Łagodny uraz mózgu (TBI) stanowi zdecydowaną większość urazów głowy i może prowadzić do długotrwałego pogorszenia zdolności do pracy oraz funkcjonowania w życiu codziennym. Choć konsekwencje łagodnego do umiarkowanego TBI dotyczą głównie sfery poznawczej i behawioralnej, wpływają na ogromną populację ze względu na wysoką częstość występowania, szczególnie w krajach rozwijających się. Problem nabiera znaczenia, gdy uświadomimy sobie, że skuteczne strategie farmakologiczne zapobiegania tym następstwom wciąż nie zostały opracowane – większość dobrze zaprojektowanych badań dotyczy ciężkich urazów, podczas gdy łagodne TBI pozostaje niedostatecznie zbadane.

Międzynarodowe, wieloośrodkowe badanie RCT przeprowadzone w 17 szpitalach w Rosji i Kazachstanie (clinicaltrials.gov: NCT04631484) objęło 166 pacjentów z łagodnym TBI (GCS 13-14 w momencie włączenia). Badacze postawili hipotezę, że kombinacja czterech substancji – inosyny, nikotynamidu, ryboflawiny i kwasu bursztynowego (INRSA, produkowana jako Cytoflavin) – działająca jako antyoksydant i antyhipoksant, może poprawić wyniki leczenia poprzez redukcję wtórnego uszkodzenia mózgu związanego z przejściowym niedokrwieniem.

Jak INRSA może chronić mózg po urazie?

Mechanizmy wtórnego uszkodzenia w niefatalnym TBI obejmują różne procesy patologiczne, w tym przejściowe upośledzenie reaktywności naczyń mózgowych z początkowym zmniejszeniem przepływu krwi przez mózg utrzymującym się od godzin do dni. Kombinacja INRSA była wcześniej stosowana w ostrym udarze mózgu w rutynowej praktyce klinicznej w kilku krajach jako lek przeciwutleniający i przeciwhipoksyczny. Wykazano dowody działania antyoksydacyjnego w udarze krwotocznym oraz redukcję objawów neuropatii cukrzycowej przy doskonałym profilu bezpieczeństwa.

W eksperymentalnym TBI u szczurów INRSA wiązała się ze zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i peroksydacji lipidów oraz poprawą równowagi pro- i antyoksydacyjnej. Autorzy tych badań przedklinicznych stwierdzili, że INRSA może potencjalnie przyczynić się do ograniczenia wtórnych uszkodzeń w okresie pourazowym – hipoteza, którą postanowiono zweryfikować w warunkach klinicznych.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

Badanie miało projekt jednozaślepiony, kontrolowany placebo, z randomizacją 1:1 stratyfikowaną według punktacji GCS przy włączeniu. Wybór projektu single-blind wynikał z niemożności przygotowania placebo podobnego wizualnie do żółtawego roztworu INRSA (barwionego przez ryboflawinę). Zastosowano metody maskowania: ciemną osłonę na fiolce, nieprzezroczysty system infuzyjny oraz ukrycie przygotowania roztworu przed pacjentem. Niezależny, zaślepiony oceniający przeprowadzał kluczowe pomiary wyników.

Główne kryteria włączenia obejmowały: wiek 18-60 lat, stłuczenie mózgu umiarkowanego stopnia bez ucisku, GCS 9-14 przy włączeniu, rozpoczęcie leczenia w ciągu 24 godzin od urazu, obecność pourazowej amnezji, splątania lub dezorientacji oraz brak wskazań do interwencji chirurgicznej w znieczuleniu ogólnym. Kryteria wykluczenia obejmowały między innymi wielonarządowy uraz (poza współistniejącymi urazami szkieletu, tkanek miękkich i narządów wewnętrznych), penetrujący otwarty TBI, obecność krwiaka śródczaszkowego lub krwotocznych ognisk stłuczeniowych oraz ciężką hipoksję lub hipotensję.

INRSA/placebo rozcieńczano w 200 ml soli fizjologicznej i podawano dożylnie dwa razy dziennie w odstępach 12-godzinnych przez 10 dni. Pierwotnie planowano, że głównym punktem końcowym będzie odsetek pacjentów z ustąpieniem pourazowej amnezji (PTA) do dnia 7 leczenia, ocenianej za pomocą testu GOAT (Galveston Orientation and Amnesia Test). Jednak w trakcie rekrutacji okazało się, że nie udaje się włączyć wystarczającej liczby pacjentów z GCS 9-12 – zamiast tego rekrutowano głównie przypadki łagodne (GCS 13-14), w których czas trwania PTA zazwyczaj nie przekracza 1 godziny, co czyniło ten pomiar nieprzydatnym. Dlatego zdecydowano się uzupełnić pierwotny punkt końcowy o odsetek pacjentów osiągających całkowite wyzdrowienie (kategoria 8) według rozszerzonej skali wyników Glasgow (GOS-E) w dniu 90.

Jakich pacjentów włączono do badania?

Do badania zrekrutowano 166 pacjentów w okresie od listopada 2020 do maja 2024, z czego 165 włączono do analizy bezpieczeństwa i populacji FAS (full analysis set), a 152 do populacji PP (per protocol). Wszyscy pacjenci byli rasy kaukaskiej. Wszyscy włączeni pacjenci mieli GCS 13-14 przy przyjęciu, co odpowiada łagodnemu TBI. Charakterystyka wyjściowa była dobrze zrównoważona między grupami badawczymi.

W grupie INRSA (n=82) średni wiek wynosił 42,98±11,09 lat, 65% stanowili mężczyźni. W grupie placebo (n=83) średni wiek to 40,87±11,76 lat, 72% mężczyzn. Zamknięty typ TBI przeważał w obu grupach (76% vs 73%). Zaburzenia świadomości odnotowano u 93% pacjentów w grupie INRSA i 95% w grupie placebo, w tym splątanie, dezorientację, pobudzenie i pobudzenie psychoruchowe (ale nie majaczenie). Objawy neurologiczne u wszystkich włączonych pacjentów odpowiadały klinicznemu rozpoznaniu łagodnego do umiarkowanego stłuczenia mózgu: niedowład wzroku (3 w grupie placebo), asymetria twarzy (2 w INRSA i 3 w placebo), niedowład kończyn (1 przypadek łagodnego niedowładu prawostronnego w grupie placebo) oraz objawy oponowe (26 w INRSA i 34 w placebo).

Wyniki tomografii komputerowej potwierdzały rozpoznanie łagodnego do umiarkowanego TBI – nie było oznak efektu masy ani podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Według klasyfikacji Marshalla 32% pacjentów w grupie INRSA i 39% w grupie placebo miało rozlane uszkodzenie I stopnia (bez widocznej patologii), 67% vs 61% – rozlane uszkodzenie II stopnia. Ogniska stłuczenia miąższu występowały u 55% w grupie INRSA i 45% w grupie placebo. Ryzyko niekorzystnego wyniku obliczone według modelu CRASH było porównywalne: ryzyko zgonu w 14 dniu 3,81±1,97% vs 3,63±1,50%, ryzyko zgonu i niepełnosprawności w 6 miesięcy 10,34±6,30% vs 9,59±5,38%.

Czy INRSA poprawia wyniki leczenia łagodnego TBI?

Wyniki badania jednoznacznie potwierdzają skuteczność INRSA. W analizie pośredniej ustąpienie PTA zaobserwowano u 100% pacjentów w grupie placebo i 99% w grupie INRSA, co nie wykazało istotnej statystycznie różnicy (98,75% CI: -0,04; 0,02, p=0,997) – co było spodziewane przy łagodnym TBI, gdzie PTA trwa krótko. Jednak w dniu 90±7 całkowite wyzdrowienie (kategoria 8 GOS-E) osiągnęło 73% pacjentów w grupie INRSA vs 30% w grupie placebo.

Różnica w odsetku respondentów wyniosła 44% (98,75% CI: 0,26; 0,62), a ponieważ lewa granica przedziału ufności nie przekroczyła zera, uznano, że hipoteza o wyższości została udowodniona na podstawie oceny GOS-E. Leczenie eksperymentalne zwiększyło szanse na całkowite wyzdrowienie 6,53-krotnie (95% CI: 3,30-13,41) w porównaniu z placebo. Co istotne, żaden z potencjalnych czynników rokowniczych (ośrodek kliniczny, ryzyko zgonu według CRASH, obecność i typ stłuczeń miąższowych, klinicznie widoczny deficyt neurologiczny, poziom hemoglobiny) nie był istotny statystycznie w analizie wieloczynnikowej – co sugeruje, że efekt INRSA był niezależny od tych zmiennych.

„Leczenie eksperymentalne INRSA wiązało się z poprawą wyniku łagodnego TBI, co stanowi nową potencjalną opcję farmakologicznego leczenia łagodnego urazu głowy” – piszą autorzy badania.

Jakie dodatkowe korzyści przynosi leczenie INRSA?

Krótkoterminowe wyzdrowienie aktywności funkcjonalnej mierzono za pomocą indeksu Barthel w dniu 14, a wynik odpowiada rezultatowi 3-miesięcznej oceny GOS-E. Średni indeks Barthel w dniu 14 był istotnie wyższy w grupie INRSA niż w grupie placebo: 99,08±2,27 vs 96,23±3,01 (p<0,0001). Przesunięcie w indeksie Barthel w grupie placebo względem grupy eksperymentalnej wyniosło -5,00 z nieparametrycznym 95% CI (-5,00; -0,00). Choć różnica między grupami była subtelna – przesunięcie o 5% – była statystycznie istotna. To odkrycie jest odpowiednie dla pacjentów z łagodnym do umiarkowanego TBI, u których ciężka niepełnosprawność, odpowiadająca niskim wynikom BI, jest rzadka.

W modelu regresji porządkowej, gdzie grupa leczenia, wiek, wyjściowy wynik GCS, obecność i typ ognisk stłuczeniowych, obecność ucisku trzeciej komory lub cystern podstawy, przesunięcie linii środkowej, klinicznie istotny deficyt neurologiczny, nieprawidłowe parametry życiowe i poziom hemoglobiny były rozważane jako potencjalne czynniki, tylko grupa leczenia była istotnym czynnikiem. Szanse na wyższy poziom regeneracji były 6,82 razy wyższe w grupie INRSA vs grupa placebo (95% CI: 3,44; 13,51, p<0,0001).

Na podstawie podziału na grupy prognostyczne w zależności od ryzyka według modelu CRASH, szanse na korzystny wynik były 6,08 razy wyższe w grupie INRSA niż w grupie placebo (p<0,0001). Dla innych wtórnych punktów końcowych nie zaobserwowano istotności statystycznej.

Czy INRSA jest bezpieczne w praktyce klinicznej?

Analiza bezpieczeństwa objęła łącznie 165 pacjentów. Zidentyfikowano 36 zdarzeń niepożądanych (AE) u 23 pacjentów (14%): 23 AE u 14 pacjentów (17%) w grupie INRSA, 13 AE u dziewięciu pacjentów (11%) w grupie placebo. U trzech (4%) pacjentów w grupie INRSA pięć AE miało co najmniej możliwy związek z leczeniem eksperymentalnym: świąd (n=1), ból głowy (n=2) i rumień w miejscu podania (n=2). Zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem leku eksperymentalnego były oczekiwane (opisane w charakterystyce produktu leczniczego), przemijające i o łagodnym nasileniu.

Nie odnotowano zgonów w okresie badania. Po zakończeniu leczenia zarejestrowano dwa poważne zdarzenia niepożądane (SAE) u dwóch (1%) pacjentów. Jeden pacjent (1%) w grupie INRSA doznał rany głowy w okresie obserwacji. Jeden (1%) pacjent w grupie placebo został hospitalizowany z powodu planowej operacji (wewnętrzne unieruchomienie złamania kości twarzy). Te SAE nie były związane z leczeniem eksperymentalnym. Doskonały profil bezpieczeństwa INRSA potwierdzony w tym badaniu jest zgodny z wcześniejszymi obserwacjami w innych wskazaniach klinicznych.

Co to oznacza dla praktyki neurologicznej i neurochirurgicznej?

To pierwsze badanie późnej fazy klinicznej z pozytywnymi wynikami w dziedzinie farmakologicznej neuroprotekcji w łagodnym TBI. Wielkość efektu, mierzona odsetkiem pacjentów, którzy osiągnęli całkowite wyzdrowienie (kategoria 8 według GOS-E) w dniu 90 po TBI, była wystarczająco duża (co najmniej 26% wyższa w grupie leczonej niż w grupie placebo), aby wykazać wczesną skuteczność w analizie pośredniej. Choć różnica między górnym dobrym wyzdrowieniem a kategoriami GOS-E 6-7 może wydawać się subtelna, autorzy zakładają, że ta różnica jest znacząca dla indywidualnego pacjenta, ponieważ całkowite wyzdrowienie oznacza brak jakichkolwiek istotnych konsekwencji TBI i powrót do aktywności zawodowej i społecznej.

Badacze nie wykazali poprawy PTA, ocenianej za pomocą GOAT, w ostrym okresie TBI. Wynik GOAT zapewnia obiektywną ocenę wczesnej regeneracji poznawczej i koreluje z długoterminowym wynikiem funkcjonalnym, powrotem do pracy, funkcjonowaniem psychospołecznym i stresem. Ustąpienie PTA u pacjentów z łagodnym TBI zwykle występuje wcześnie, co pozwala na przeprowadzenie ocen skuteczności przed wypisem pacjenta ze szpitala. Głównie z tego powodu skala GOAT była początkowo planowana jako jedyny pierwotny punkt końcowy, biorąc pod uwagę wysokie ryzyko utraty pacjentów z obserwacji u osób z odchyleniami społecznymi, które korelują z TBI. W rzeczywistości rekrutacja ograniczyła się do łagodnego TBI (GSC 13-14) ze względu na niski odsetek pacjentów z GCS 9-12 i występowanie kryteriów wykluczenia (urazy pozaczaszkowe, wyniki CT lub poważna operacja) u tych pacjentów.

Populacja badania nie obejmowała pacjentów z umiarkowanie ciężkim i ciężkim TBI. Wiele prób poprawy wyniku ciężkiego TBI nie przyniosło efektu klinicznego; przyczyny mogą obejmować ciężkość wtórnego uszkodzenia, czynniki związane z operacją i urazy pozaczaszkowe. Badana populacja została wybrana w celu maksymalizacji szansy na wykazanie efektu interwencji farmakologicznej, czyli pacjenci, którzy potrzebują hospitalizacji, ale nie potrzebują operacji ani intensywnej terapii. W rzeczywistości, zamiast początkowo planowanej populacji pacjentów z umiarkowanym TBI, badano osoby z łagodnym TBI; zjawisko to może odzwierciedlać ogromną przewagę ilościową łagodnego stopnia ciężkości w tym stanie.

Jakie są dalsze kierunki badań i wdrożenia?

Wyniki w tej grupie pacjentów wskazują na niską śmiertelność, ale odroczoną niepełnosprawność w zakresie upośledzenia funkcji poznawczych i trudności w codziennych czynnościach. Z tego powodu autorzy zakładają, że wynik badania jest klinicznie istotny, pomimo nieplanowanej zmiany stanu docelowego z umiarkowanego na łagodny TBI. Ograniczenia obecnego badania są związane z jego projektem jednozaślepionym, niską reprezentacją umiarkowanego do ciężkiego TBI, co komplikuje uogólnienie wyników, oraz małą liczbą uczestników, którzy byli mieszkańcami dwóch krajów uczestniczących.

Jednak grupy badawcze były dobrze zrównoważone, a wynik był spójny dla pierwotnych i wtórnych punktów końcowych. GOS-E oceniano za pomocą wywiadu telefonicznego, co może być potencjalnym źródłem niepewności. Dalsze badania, większe i obejmujące TBI o różnym nasileniu, mogą być przedmiotem zainteresowania badawczego i zapotrzebowania klinicznego. Kluczowe pytanie brzmi: czy efekt INRSA utrzyma się w populacji z umiarkowanym i ciężkim TBI, gdzie wtórne uszkodzenie mózgu jest bardziej nasilone?

W kontekście międzynarodowych wytycznych, które obecnie nie rekomendują żadnej farmakologicznej neuroprotekcji w TBI, wyniki tego badania mogą stanowić przełom. INRSA, jako kombinacja czterech substancji o działaniu antyoksydacyjnym i antyhipoksycznym, oferuje nową opcję terapeutyczną dla ogromnej populacji pacjentów z łagodnym TBI – stanu, który dotyka miliony osób rocznie na całym świecie i dla którego dotychczas brakowało skutecznych interwencji farmakologicznych.

Czy INRSA zmieni podejście do leczenia łagodnego urazu mózgu?

W warunkach wieloośrodkowego randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego leczenie eksperymentalne INRSA wiązało się z poprawą wyniku łagodnego TBI, co stanowi nową potencjalną opcję farmakologicznego leczenia łagodnego urazu głowy. Kombinacja inosyny, nikotynamidu, ryboflawiny i kwasu bursztynowego zwiększyła odsetek całkowitego wyzdrowienia z 30% do 73%, przy doskonałym profilu bezpieczeństwa i przejściowych, łagodnych działaniach niepożądanych.

Efekt leczenia był spójny we wszystkich analizowanych punktach końcowych: pierwotnym (GOS-E w dniu 90), jak i wtórnych (indeks Barthel, regresja porządkowa GOS-E, analiza sliding dichotomy). Wielkość efektu – ponad 6-krotnie wyższe szanse na całkowite wyzdrowienie – jest klinicznie istotna i może przełożyć się na powrót pacjentów do pełnej aktywności zawodowej i społecznej. Dalsze badania, większe i obejmujące szerszy zakres ciężkości TBI, są niezbędne do pełnego określenia miejsca INRSA w algorytmach terapeutycznych urazu mózgu.