Inosyna – przełomowy metabolit bakteryjny w immunoterapii nowotworów

Czy bakteryjne metabolity wspierają immunologiczną walkę z rakiem?

Bakteryjny metabolit inosyna, produkowany między innymi przez Bifidobacterium, wykazuje znaczący potencjał w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowotworom, co potwierdzają wyniki nowego badania eksperymentalnego. Naukowcy przeprowadzili kompleksową analizę działania inosyny zarówno w warunkach in vitro, jak i na modelach zwierzęcych, aby ocenić jej wpływ na skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych odporności (ICI).

W badaniach in vitro z zastosowaniem ko-kultur komórek nowotworowych (T3M-1 – rak jamy ustnej oraz CT26 – rak jelita grubego) z aktywowanymi limfocytami T, wykazano, że inosyna selektywnie hamuje proliferację komórek nowotworowych przy zachowaniu przeżywalności limfocytów T. Co więcej, obserwowano zależne od stężenia inosyny zwiększenie ekspresji markerów aktywacji limfocytów T, takich jak ICOS (indukowalny kostymulator limfocytów T) i CD95, szczególnie w populacji limfocytów CD8+. Interesujące jest, że efekty stymulacyjne inosyny nie były hamowane przez antagonistę receptora adenozyny A2A (SCH58261), co sugeruje mechanizm działania niezależny od tego receptora.

Jakie są przeciwnowotworowe efekty inosyny w modelach in vivo?

W modelu mysim z podskórnie wszczepionymi komórkami CT26, podawanie inosyny (1 g/kg) istotnie hamowało wzrost guza w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt przeciwnowotworowy wiązał się ze zwiększoną infiltracją guza przez limfocyty T (TIL), podwyższoną ekspresją interferonu gamma (Ifng) w tkance nowotworowej oraz zwiększonym odsetkiem limfocytów CD4+ i CD8+ w śledzionie. Kluczową obserwacją było to, że deplecja limfocytów CD8+ całkowicie znosiła przeciwnowotworowe działanie inosyny, potwierdzając zależność tego efektu od komórkowej odpowiedzi immunologicznej.

Niespodziewanie, połączenie inosyny z przeciwciałem anty-PD-1 osłabiało skuteczność immunoterapii w porównaniu z monoterapią anty-PD-1. Szczegółowa analiza wykazała, że kombinacja ta zwiększała ekspresję FoxP3 (marker regulatorowych limfocytów T) w tkance guza oraz odsetek Treg w śledzionie. Dodatkowo, limfocyty CD8+ w śledzionie wykazywały podwyższoną ekspresję CTLA-4 (cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T) w grupie otrzymującej inosynę z anty-PD-1, co mogło przyczyniać się do osłabienia odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Co istotne, dodanie przeciwciała anty-CTLA-4 do kombinacji inosyny i anty-PD-1 przywracało skuteczność terapii, prowadząc do regresji guza u wszystkich badanych zwierząt. Dodatkowo, przy zastosowaniu zmniejszonych dawek podwójnej blokady (anty-PD-1 + anty-CTLA-4), dodanie inosyny znacząco spowalniało wzrost guza, co potwierdzono za pomocą modelu efektów mieszanych (LMM).

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne, wskazując, że metabolity bakteryjne, takie jak inosyna, mogą działać poprzez różne, czasem przeciwstawne mechanizmy w zależności od kontekstu immunoterapeutycznego. Badanie sugeruje, że Bifidobacterium pseudolongum, bakteria produkująca inosynę, oraz poziomy inosyny w kale mogą stanowić potencjalne biomarkery odpowiedzi na immunoterapię. Jednocześnie, wyniki podkreślają złożoność interakcji między metabolitami bakteryjnymi a różnymi strategiami immunoterapeutycznymi.

Obserwowane efekty immunomodulacyjne inosyny mogą wynikać z jej wpływu na reprogramowanie metaboliczne limfocytów T, gdzie działa jako alternatywne źródło węgla, wspierając fosforylację oksydacyjną i funkcje efektorowe limfocytów T w warunkach ograniczonej dostępności składników odżywczych lub hipoksji. Warto podkreślić, że stężenie 10 mM inosyny zastosowane w badaniach in vitro jest fizjologicznie istotne, co potwierdzają wcześniejsze badania Magera i współpracowników, którzy wykazali podobne poziomy tego metabolitu w krążeniu u myszy.

Czy różnice w modelach nowotworowych wpływają na efekt inosyny?

Interesujące jest, że różne badania wykazały odmienne efekty inosyny w różnych modelach nowotworowych. Zhang i współpracownicy zaobserwowali hamowanie wzrostu guza w modelach B16-F0 i B16-GM-CSF, ale nie w modelu raka piersi 4T1. Podobnie, inne badanie z wykorzystaniem komórek B16-F10 nie wykazało skuteczności in vivo. Obecne badanie poszerza te obserwacje, demonstrując, że inosyna samodzielnie hamuje wzrost guza w modelu raka okrężnicy CT26 poprzez mechanizm zależny od limfocytów CD8+.

Warto również odnotować rozbieżności między wynikami niniejszego badania a wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi łączenia inosyny z inhibitorami punktów kontrolnych. Wang i współpracownicy, stosując model podskórnego guza B16-F10, wykazali, że inosyna w połączeniu z terapią anty-PD-L1 hamowała wzrost guza i wydłużała przeżycie, co stoi w sprzeczności z obecnymi wynikami. Różnice te mogą wynikać z zastosowania różnych linii komórkowych nowotworowych oraz odmiennych mechanizmów działania inhibitorów PD-1 i PD-L1.

Jak inosyna może kształtować przyszłość immunoterapii?

Dodatkowo, niedawne badanie kliniczne fazy 2 przeprowadzone przez Zhao i współpracowników wykazało, że inosyna wzmacnia skuteczność inhibitorów PD-1/PD-L1 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Badanie to wykazało, że dodanie inosyny wydłużało czas przeżycia wolny od progresji i poprawiało wskaźniki obiektywnej odpowiedzi. Jednak wyniki różniły się w zależności od typu nowotworu i schematu leczenia, co sugeruje, że efekty inosyny w połączeniu z ICI mogą być zależne od kontekstu.

Badanie to dostarcza nowych informacji na temat potencjalnego wykorzystania inosyny w immunoterapii nowotworów, jednocześnie podkreślając znaczenie precyzyjnego doboru kombinacji terapeutycznych w celu uniknięcia aktywacji kompensacyjnych mechanizmów immunosupresyjnych. Dalsze badania kliniczne są niezbędne do określenia optymalnych dawek i schematów terapeutycznych, które mogłyby maksymalizować skuteczność przy jednoczesnej minimalizacji niepożądanych efektów immunologicznych.

Podsumowanie

Najnowsze badania eksperymentalne wykazały, że bakteryjny metabolit inosyna, produkowany przez Bifidobacterium, ma znaczący wpływ na modulowanie odpowiedzi immunologicznej w walce z nowotworami. W badaniach in vitro inosyna selektywnie hamowała wzrost komórek nowotworowych, jednocześnie zwiększając aktywność limfocytów T. W modelach mysich podawanie inosyny skutecznie hamowało wzrost guza poprzez mechanizm zależny od limfocytów CD8+. Zaobserwowano jednak, że połączenie inosyny z przeciwciałem anty-PD-1 osłabiało skuteczność immunoterapii. Dodanie przeciwciała anty-CTLA-4 do tej kombinacji przywracało skuteczność leczenia. Badania wskazują, że Bifidobacterium pseudolongum oraz poziomy inosyny w kale mogą służyć jako biomarkery odpowiedzi na immunoterapię. Wyniki podkreślają złożoność interakcji między metabolitami bakteryjnymi a różnymi strategiami immunoterapeutycznymi, wskazując na potrzebę dalszych badań klinicznych w celu optymalizacji schematów leczenia.