Czy profil edycji RNA może zrewolucjonizować prognostykę HCC?
Badanie kohortowe wykorzystujące dane z bazy TCGA (The Cancer Genome Atlas) zostało przeprowadzone w celu opracowania nowego modelu prognostycznego dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), opartego na profilach edycji RNA typu adenozyna-do-inozyny (ATIRE).
Populacja badana obejmowała 200 pacjentów z HCC, których podzielono na grupę treningową (n=140) i walidacyjną (n=60). Badacze wykorzystali dane dotyczące 10 383 miejsc ATIRE oraz informacje kliniczne pacjentów. Charakterystyka kliniczna obu grup była porównywalna pod względem wieku, płci, stopnia zaawansowania i stadium guza, co potwierdziło brak istotnych różnic między grupami (p>0,05).
- Badanie przeprowadzono na grupie 200 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC)
- Zidentyfikowano 9 kluczowych miejsc ATIRE związanych z przeżyciem pacjentów
- Opracowany model wykazał wysoką skuteczność w przewidywaniu rokowania pacjentów
- Wskaźnik konkordancji Harrella (C-index) wyniósł 0,731, co potwierdza dobrą zdolność prognostyczną modelu
Czy modele statystyczne otwierają nowe horyzonty leczenia?
W wyniku analiz z wykorzystaniem regresji Coxa i algorytmu LASSO, badacze zidentyfikowali dziewięć optymalnych miejsc ATIRE związanych z przeżyciem pacjentów: TMEM192 (chr4:165996838A > I), MRI1 (chr19:13883596A > I), LRCH3 (chr3:197612267A > I), IQCG (chr3:197612267A > I), APOL6 (chr22:36057355A > I), IPP (chr1:46160965A > I), ZNF397 (chr18:32829377A > I), C2 (chr6:31902666A > I), CTH (chr1:70910693A > I), PTGER3 (chr1:70910693A > I) i TRIM65 (chr17:73885988A > I). Na podstawie tych miejsc opracowano wskaźnik ryzyka ATIRE, który skutecznie stratyfikował pacjentów na grupy wysokiego i niskiego ryzyka.
Analiza przeżycia wykazała, że pacjenci z niskim wskaźnikiem ryzyka ATIRE mieli istotnie lepsze przeżycie całkowite (OS) w porównaniu z pacjentami z wysokim wskaźnikiem ryzyka, zarówno w grupie treningowej (p<0,001), walidacyjnej (p=0,011), jak i w całej kohorcie (p<0,001). Podobną zależność zaobserwowano dla przeżycia wolnego od progresji (PFS) w grupie treningowej (p=0,009) i w całej kohorcie (p=0,005), choć w grupie walidacyjnej różnica nie osiągnęła istotności statystycznej, prawdopodobnie ze względu na ograniczoną liczebność próby.
Na podstawie wskaźnika ryzyka ATIRE oraz czynników klinicznych (stadium N, M, T, płeć i wiek) opracowano nomogram prognostyczny. Krzywe kalibracyjne wykazały dobrą zgodność między obserwowanym a przewidywanym przez nomogram wskaźnikiem OS po 1, 2 i 3 latach. Indeks konkordancji Harrella (C-index) wyniósł 0,731 (95% CI = 0,693–0,769) dla całej kohorty pacjentów, co świadczy o dobrej zdolności dyskryminacyjnej modelu. Analiza krzywych decyzyjnych i ROC potwierdziła, że nomogram łączący wskaźnik ryzyka ATIRE z czynnikami klinicznymi miał lepszą korzyść netto i skuteczność prognostyczną niż nomogramy oparte wyłącznie na wskaźniku ATIRE lub samych czynnikach ryzyka.
Opracowany nomogram prognostyczny, łączący wskaźnik ryzyka ATIRE z czynnikami klinicznymi, może stanowić przełomowe narzędzie w diagnostyce i leczeniu HCC. Model pozwala na skuteczną stratyfikację pacjentów na grupy ryzyka, co może pomóc w personalizacji terapii. Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania, takich jak brak zewnętrznej walidacji i potencjalne błędy selekcji podczas przetwarzania danych.
Czy ekspresja genów potwierdza skuteczność modelu ATIRE?
Badacze analizowali również wpływ poziomów edycji miejsc ATIRE na ekspresję genów gospodarza. Zaobserwowano istotne pozytywne korelacje między poziomem edycji chr4:165996838A > I a ekspresją TMEM192 (p=0,031) oraz między poziomem edycji chr1:46160965A > I a ekspresją IPP (p=0,048). Dla pozostałych miejsc ATIRE nie wykazano istotnych zależności z ekspresją odpowiednich genów gospodarza.
Analiza różnicowej ekspresji genów między pacjentami z wysokim i niskim wskaźnikiem ryzyka ATIRE wykazała wzbogacenie w kilku szlakach biologicznych, w tym szlaku sygnałowym cGMP–PKG, adhezji ogniskowej, regulacji cytoszkieletu aktynowego, interakcji ECM–receptor oraz szlaku sygnałowym wapnia, co potwierdzono zarówno w analizach GO i KEGG, jak i w analizie wzbogacenia zestawu genów (GSEA).
Badanie to, jako pierwsze, opracowało i zwalidowało sygnaturę prognostyczną opartą na wskaźniku ryzyka ATIRE dla pacjentów z HCC. Nomogram ten może służyć jako potencjalne narzędzie do przewidywania przeżycia i dostarczyć nowych informacji na temat diagnostyki i leczenia HCC. Ograniczenia badania obejmują potencjalne błędy selekcji podczas przygotowywania i przetwarzania danych, brak zewnętrznej walidacji w innych bazach danych oraz brak szczegółowych opcji terapeutycznych w bazie TCGA.
Podsumowanie
Przeprowadzone badanie kohortowe na 200 pacjentach z HCC doprowadziło do opracowania nowatorskiego modelu prognostycznego opartego na profilach edycji RNA typu adenozyna-do-inozyny. Zidentyfikowano dziewięć kluczowych miejsc ATIRE związanych z przeżyciem pacjentów, na podstawie których stworzono wskaźnik ryzyka ATIRE. Model wykazał wysoką skuteczność w stratyfikacji pacjentów na grupy wysokiego i niskiego ryzyka, co potwierdzono poprzez analizę przeżycia całkowitego i wolnego od progresji. Opracowany nomogram prognostyczny, łączący wskaźnik ATIRE z czynnikami klinicznymi, wykazał dobrą zdolność dyskryminacyjną z indeksem konkordancji Harrella na poziomie 0,731. Dodatkowo, analiza ekspresji genów potwierdziła biologiczne znaczenie zidentyfikowanych miejsc ATIRE i ich potencjalną rolę w rozwoju HCC. Jest to pierwsze badanie przedstawiające skuteczną sygnaturę prognostyczną opartą na edycji RNA w raku wątrobowokomórkowym.
