W ostatnich badaniach naukowych zidentyfikowano inozynę monofosforanową dehydrogenazę 2 (IMPDH2) jako istotny czynnik wpływający na oporność na chemioterapię w raku piersi typu triple negative (TNBC). TNBC to jeden z najbardziej agresywnych podtypów raka piersi, charakteryzujący się wysoką częstością nawrotów, co często jest spowodowane opornością na chemioterapię. Badania te dostarczają nowych, istotnych informacji na temat roli IMPDH2 w kontekście terapii i oporności na chemioterapię, co może mieć znaczenie w praktyce klinicznej.
Rola IMPDH2 w raku piersi triple negative
Rak piersi typu triple negative (TNBC) jest zdefiniowany przez brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych oraz brak amplifikacji HER2. Pacjenci z tym podtypem nie korzystają z terapii hormonalnej, polegając głównie na chirurgii, radioterapii oraz chemioterapii, w tym na antracyklinach, taksanach i cyklofosfamidzie. Chociaż początkowa odpowiedź na chemioterapię wynosi około 40%, większość pacjentów relapsuje, co w dużej mierze jest spowodowane opornością na chemioterapię. W momencie nawrotu większość pacjentów ma przerzuty, głównie do mózgu, kości i płuc, co skutkuje znikomą pięcioletnią stopą przeżycia wynoszącą około 12%.
Wyniki badań nad IMPDH2 i opornością na chemioterapię
IMPDH2 jako wskaźnik gorszego rokowania
Analiza publicznie dostępnych danych wykazała, że ekspresja IMPDH2 jest podwyższona w próbkach nowotworowych w porównaniu do tkanek normalnych. Ponadto, w przypadku pacjentów z TNBC, wyższe poziomy IMPDH2 były związane z gorszym rokowaniem, co potwierdzono w różnych zestawach danych klinicznych. W badaniach wykazano, że pacjenci, którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź patologiczną po terapii, mieli znacząco niższe poziomy IMPDH2 w porównaniu do tych, którzy doświadczyli choroby resztkowej.
Wpływ poziomów IMPDH2 na odpowiedź na chemioterapię
W badaniach in vitro, manipulacja poziomami IMPDH2 w liniach komórkowych TNBC wykazała, że nadekspresja IMPDH2 zwiększa oporność na doksorubicynę, podczas gdy jej usunięcie prowadzi do zwiększonej wrażliwości na ten lek. W badaniach nad modelami oporności na doksorubicynę, stwierdzono, że komórki oporne miały wyższe poziomy IMPDH2 oraz GTP, co wskazuje na związek między tym enzymem a opornością na chemioterapię.
Dyskusja nad nowymi możliwościami terapeutycznymi
Wyniki badań sugerują, że IMPDH2 może być nowym celem terapeutycznym w leczeniu TNBC. Inhibitory IMPDH2, takie jak rybawiryna i mykofenolan mofetilu, są już zatwierdzone do stosowania w innych wskazaniach, co stwarza możliwość ich repurposing jako potencjalnych leków przeciwnowotworowych. Badania wykazały, że hamowanie IMPDH2 prowadzi do zmniejszenia wzrostu komórek opornych na chemioterapię zarówno in vitro, jak i in vivo, co sugeruje, że może to być skuteczna strategia terapeutyczna w leczeniu TNBC.
Podsumowanie i przyszłe kierunki badań
Wnioski z badań podkreślają znaczenie IMPDH2 jako nowego celu terapeutycznego w kontekście oporności na chemioterapię w TNBC. Dalsze badania powinny skupić się na ocenie skuteczności inhibitorów IMPDH2 w terapii nowotworowej oraz na zrozumieniu mechanizmów, które leżą u podstaw ich działania. Wprowadzenie tych inhibitorów do kliniki mogłoby znacząco poprawić wyniki leczenia pacjentów z TNBC.
Bibliografia
da Silva Fernandes Tatiane, Gillard Bryan M., Dai Tao, Martin Jeffrey C., Chaudhry Kanita A., Dugas Scott M., Fisher Alyssa A., Sharma Pia, Wu RongRong, Attwood Kristopher M., Dasgupta Subhamoy, Takabe Kazuaki, Rosario Spencer R. and Bianchi-Smiraglia Anna. Inosine monophosphate dehydrogenase 2 (IMPDH2) modulates response to therapy and chemo-resistance in triple negative breast cancer. Scientific Reports 2025, 15(), 674-690. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-85094-5.
